Cellules souches pluripotentes humaines
pour la recherche de molécules thérapeutiques en neuropsychiatrie.
Cellules souches pluripotentes humaines pour la recherche de molécules thérapeutiques en neuropsychiatrie.
Au cours de ce webinaire, Alexandra Benchoua et Nassiba Bagdadi présenteront leurs approches respectives de criblage à haut-débit de molécules thérapeutiques pour les pathologies neurologiques et psychiatriques humaines
Cellules souches pluripotentes humaines pour la recherche de molécules thérapeutiques en neuropsychiatrie.
L’équipe Neuroplasticité et Thérapeutiques de l’institut francilien I-Stem (Institut des cellules souches pour le traitement et l’étude des maladies monogéniques) a développé ces dernières années un protocole de différenciation des iPSC en neurones du cortex cérébrales propres aux hominidés, les neurones des couches supérieures II et III. Ces cellules représentent des modèles in vitro les plus proches possible des cellules dysfonctionnelles dans des maladies du SNC spécifiques à l’homme tel que les troubles du spectre autistiques. Ces cultures de neurones humains ont ensuite été miniaturisées en plaque 384 puits et automatisées pour répondre spécifiquement aux contraintes techniques du criblage à haut débit de collections de composés chimiques contenant plusieurs milliers de molécules à la recherche de candidats thérapeutiques. L’étude systématique des désordres morphologiques et fonctionnels présents dans des neurones dérivés d’iPSC obtenues à partir de patients porteurs de mutations causales de troubles du spectre autistique (notamment le gène codant pour la protéine synaptique SHANK3) a été réalisé grâce à notre plateforme d’imagerie automatisée à haut débit et à haut contenu (HTS/HCS). Les imageurs HCS permettent l’étude multiparamétrique non biaisée des phénotypes cellulaires découlant des anomalies moléculaires. Ils nous ont permis d’identifier des critères objectifs permettant le criblage de l’efficacité des collections de composés chimiques, d’ARN antisens (ASO) ou d’ARN messager (ARNm). Une preuve de principe a été réalisée en criblant une collection de composés chimiques chefs de files des différents médicaments présent sur le marché et possédant une autorisation en pédiatrie, neurologie ou psychiatrie (molécules dites « repositionnable », environ 300 candidats). Le lithium a été identifié comme efficace pour corriger les anomalies fonctionnelles des neurones issus de patients autistes porteurs d’une mutation de SHANK3. Il a pu être prescrit directement à plusieurs patients pour une approche compassionnelle. Les résultats positifs chez ces patients, cumulés aux données obtenues sur les neurones dérivés d’iPSC a permis de démarrer à essai clinique de phase IIa sur 22 patients (essai Lisphem, ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04623398, promoteur : APHP).
Alexandra Benchoua est Directrice de recherche statutaire au Centre d’Etude des Cellules Souches (CECS), laboratoire faisant partie de l’Institut des cellules Souches pour le Traitement et l’Etude des maladies Monogéniques (I-Stem). Le CECS est un laboratoire de recherche ayant le statut privé d’association à but non lucratif dédiée à l’activité de recherche de traitements pour les maladies génétiques rares. Responsable des équipes «Neuroplasticité et Thérapeutique» et «Recherche et Innovation Technologique » d’I-Stem.
Ses activités de recherches sont tournées vers la modélisation et l’étude des maladies neurodéveloppementales d’origines génétiques en utilisant exclusivement les cellules souches pluripotentes humaines ainsi que la recherche de traitements pharmacologiques à haut débit et la médecine personnalisée. Ses équipes mettent au point des protocoles de différenciation des cellules souches en différents types de neurones, en s’attachant à reconstituer in vitro les étapes clés du développement humain et de la plasticité cérébrale. Ces modèles cellulaires, en 2 ou 3 dimensions, sont ensuite utilisés pour étudier l’influence de mutations génétiques causales de maladies dites neurodéveloppementales, qui se caractérisent par des atteintes neurologiques et psychiatriques sévères chez l’enfant. Les techniques de criblage à haut débit et à haut contenu sont utilisées pour identifier des composés pharmaceutiques susceptibles de corriger les anomalies provoquées par ces différentes mutations.