Pharmacologie des dystrophies musculaires

Nos recherches ont pour but de développer des approches pharmacologiques innovantes pour le traitement de la HGPS, une maladie congénitale rare caractérisée par un vieillissement accéléré (voir Lo Cicero et al, Ageing Res Rev. 2015, Guilbert SM et al, Methods 2021).

En 2010, en collaboration avec le Dr Nicolas Lévy, l’équipe d’I-Stem a été pionnière dans la génération de plusieurs lignées de cellules iPS portant la mutation C1804T du gène LMNA à l’origine de cette maladie. De 2010 à 2018, notre groupe a démontré avec succès qu’il était possible d’utiliser les dérivés de cellules iPS pour reproduire les caractéristiques clés du vieillissement prématuré dans les tissus osseux (Blondel S 2014 Stem Cells Transl Med. 2014 : Lo Cicero A, Sci Rep 2016 Retinoic), la peau (Lo Cicero et al Sci Rep 2018) et les tissus vasculaires (Ribas J et al Small 2017 ; Pitrez PR et al ACS Biomater Sci Eng. 2018). Nous avons également identifié de nouveaux mécanismes moléculaires de la HGPS, comme le rôle de miR-9 dans la régulation de l’expression de la progerine dans les neurones (Nissan X et al., Cell Reports, 2012).

Au cours de cette période, nous avons également identifié plusieurs nouveaux candidats médicaments, modulant l’épissage alternatif de LMNA par la metformine (Egesipe AL, NPJ Aging Mech Dis. 2016) et du MG132 (Harhouri K, et al EMBO Mol Med. 2017) ou par criblage à haut débit. L’identification de mono-aminopyrimidines (Blondel S et al Cell Death Dis 2016) ou de rétinoïdes (Lo Cicero A, et al Sci Rep 2016) en témoignent.

Depuis 2018, nous collaborons avec les équipes de Nicolas Lévy, Antoine Muchir, Claudia Cavadas et Lino Ferreira pour étudier le vieillissement vasculaire (Ribas J, et al, Small 2017 ; Estronca L et al, ACS Biomater Sci Eng. 2018), identifier de nouvelles options thérapeutiques les régulateurs de la MMP13 (Pitrez PR et al, Nat Commun. 2020) ou le métabolisme du NAD (Cardoso et al, soumis).

Plus récemment, nous avons lancé une approche innovante basée sur l’IA visant la progérine avec l’utilisation de PROTAC en collaboration avec la société belge Kantify.

En septembre 2015, en collaboration avec le groupe d’Isabelle Richard à Généthon, nous avons étendu notre recherche sur les dystrophies musculaires des ceintures (LGMDs).

Les LGMDs font partie du groupe plus large des dystrophies musculaires progressives et sont principalement caractérisées par l’altération des muscles des hanches et des épaules, des niveaux élevés de créatine kinase (CK) et une dégénérescence musculaire avec une fibrose et une inflammation exacerbées. À ce jour, le groupe des LGMDs comprend des pathologies avec des mutations dans 33 gènes différents, affectant principalement les composants structurels ou secondaires de la fibre musculaire. Bien que des approches de thérapie génique et de saut d’exon soient en cours d’étude pour certaines d’entre elles, il n’existe actuellement pas de traitement pour les LGMDs.

Dans notre équipe, nous nous intéressons à l’utilisation de myoblastes dérivés de cellules souches pluripotentes induites (iPS) et d’autres modèles cellulaires pour identifier des traitements pharmacologiques pour plusieurs LGMDs grâce à un criblage à haut débit ou à un repositionnement de médicaments. Parmi le large spectre des LGMDs, nous avons un intérêt particulier pour les LGMDs R3 (alpha-sarcoglycane), LGMDs R5 (gamma-sarcoglycane), LGMDs R2 (Dysferline) et LGMDs R9 (FKRP). Récemment, les travaux de l’équipe pour le programme LGMDs R3 ont mis en lumière la possibilité de repositionner le Givinostat pour traiter la maladie (Hoch et al. 2019 Scientific Reports ; Hoch et al. 2022 Frontiers in Pharmacology).

Les Glycogénoses (GSDs) sont des maladies autosomiques récessives rares causées par des mutations dans les gènes codant pour des enzymes individuelles de la voie du métabolisme du glycogène. Parmi elles, la glycogénose de type III (GSDIII ; incidence : 1/100 000) est causée par des mutations du gène AGL codant pour l’enzyme débranchante du glycogène (GDE) et entraîne l’accumulation de glycogène cytosolique dans l’ensemble de l’organisme. Bien que la GDE soit exprimée dans tous les tissus, les manifestations cliniques de la maladie sont principalement dues à son absence dans le foie et les muscles. Pendant l’enfance, la maladie est principalement métabolique, avec une hépatomégalie et une hypoglycémie sévère à jeun. À l’âge adulte, la maladie métabolique devient moins importante et une faiblesse musculaire généralisée apparaît. À ce jour, il n’existe aucun traitement pour le GSDIII. Les patients suivent un régime alimentaire strict pour éviter les hypoglycémies récurrentes.

Démarré en 2020 en collaboration avec le groupe de Giuseppe Ronzitti à Généthon, ce programme a récemment été récompensé par une ANR JCJC, une subvention de la Fondation Maladies Rares et le soutien de l’Association Francophone des Glycogénoses. Mené par Lucile Hoch, ce programme vise à utiliser des cellules souches pluripotentes dérivées de patients pour comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la physiopathologie musculaire de la maladie et identifier un traitement pharmacologique efficace pour éliminer l’accumulation de glycogène dans les muscles.