Pharmacologie des dystrophies musculaires

Nos recherches ont pour but de développer des approches pharmacologiques innovantes pour le traitement de la HGPS, une maladie congénitale rare caractérisée par un vieillissement accéléré (voir Lo Cicero et al, Ageing Res Rev. 2015, Guilbert SM et al, Methods 2021).

En 2010, en collaboration avec le Dr Nicolas Lévy, l’équipe d’I-Stem a été pionnière dans la génération de plusieurs lignées de cellules iPS portant la mutation C1804T du gène LMNA à l’origine de cette maladie. De 2010 à 2018, notre groupe a démontré avec succès qu’il était possible d’utiliser les dérivés de cellules iPS pour reproduire les caractéristiques clés du vieillissement prématuré dans les tissus osseux (Blondel S 2014 Stem Cells Transl Med. 2014 : Lo Cicero A, Sci Rep 2016 Retinoic), la peau (Lo Cicero et al Sci Rep 2018) et les tissus vasculaires (Ribas J et al Small 2017 ; Pitrez PR et al ACS Biomater Sci Eng. 2018). Nous avons également identifié de nouveaux mécanismes moléculaires de la HGPS, comme le rôle de miR-9 dans la régulation de l’expression de la progerine dans les neurones (Nissan X et al., Cell Reports, 2012).

Au cours de cette période, nous avons également identifié plusieurs nouveaux candidats médicaments, modulant l’épissage alternatif de LMNA par la metformine (Egesipe AL, NPJ Aging Mech Dis. 2016) et du MG132 (Harhouri K, et al EMBO Mol Med. 2017) ou par criblage à haut débit. L’identification de mono-aminopyrimidines (Blondel S et al Cell Death Dis 2016) ou de rétinoïdes (Lo Cicero A, et al Sci Rep 2016) en témoignent.

Depuis 2018, nous collaborons avec les équipes de Nicolas Lévy, Antoine Muchir, Claudia Cavadas et Lino Ferreira pour étudier le vieillissement vasculaire (Ribas J, et al, Small 2017 ; Estronca L et al, ACS Biomater Sci Eng. 2018), identifier de nouvelles options thérapeutiques les régulateurs de la MMP13 (Pitrez PR et al, Nat Commun. 2020) ou le métabolisme du NAD (Cardoso et al, soumis).

Plus récemment, nous avons lancé une approche innovante basée sur l’IA visant la progérine avec l’utilisation de PROTAC en collaboration avec la société belge Kantify.

En collaboration avec le groupe d’Isabelle Richard à Généthon, nous avons étendu nos recherches aux dystrophies musculaires des ceintures (Limb-Girdle Muscular Dystrophies, LGMDs), caractérisées par une atteinte des muscles des hanches et des épaules, une dégénérescence musculaire progressive, ainsi qu’une fibrose et une inflammation exacerbées.

Dans notre équipe, nous utilisons des cellules musculaires dérivées de cellules souches pluripotentes induites (iPS) pour modéliser les LGMDs. Nous avons démontré que ces modèles reproduisent des caractéristiques clés de différentes LGMDs (Bruge et al. 2022) et constituent une ressource robuste pour explorer leurs mécanismes moléculaires. Nous exploitons ensuite ces modèles pour identifier des traitements pharmacologiques, grâce à des approches de criblage à haut débit et de repositionnement de médicaments (Hoch et al. 2019 Scientific Reports ; Hoch et al. 2022 Frontiers in Pharmacology).

Parmi le large spectre des LGMDs, nous avons un intérêt particulier pour la LGMD R2 (dysferlinopathie). Mené par Céline Bruge, ce programme s’appuie sur des cellules iPS dérivées de patients pour mieux comprendre les mécanismes impliqués dans l’atteinte musculaire et identifier des traitements pharmacologiques efficaces. Ces travaux ont récemment mis en évidence la possibilité de repositionner le Bazédoxifène comme approche thérapeutique (Bruge et al. 2025 British Journal of Pharmacology).

Parallèlement, il est aujourd’hui établi que certains patients atteints de dysferlinopathies présentent une évolution plus lente et une apparition plus tardive des symptômes. Ces différences suggèrent l’existence de mécanismes de compensation. Pour les identifier, nous analysons actuellement des biopsies musculaires de patients à différents, à l’aide d’approches omiques, afin de mettre en évidence des mécanismes protecteurs et d’ouvrir de nouvelles pistes thérapeutiques. Ce projet est en cours.

Enfin, nos travaux récents ont identifié DAB2 comme un biomarqueur de la LGMDR2 (Bruge et al. 2026 JCI Insight). Au-delà de son intérêt pour le diagnostic et le suivi, nos résultats suggèrent que DAB2 pourrait aussi contribuer à la physiopathologie. DAB2 est par ailleurs dérégulé dans plusieurs autres dystrophies musculaires, révélant des mécanismes communs à ces pathologies. Cette découverte nous permet désormais d’explorer des voies moléculaires partagées, avec pour objectif d’identifier une molécule thérapeutique applicable à plusieurs dystrophies musculaires.

Les Glycogénoses (GSDs) sont des maladies autosomiques récessives rares causées par des mutations dans les gènes codant pour des enzymes individuelles de la voie du métabolisme du glycogène. Parmi elles, la glycogénose de type III (GSDIII ; incidence : 1/100 000) est causée par des mutations du gène AGL codant pour l’enzyme débranchante du glycogène (GDE) et entraîne l’accumulation de glycogène cytosolique dans l’ensemble de l’organisme. Bien que la GDE soit exprimée dans tous les tissus, les manifestations cliniques de la maladie sont principalement dues à son absence dans le foie et les muscles. Pendant l’enfance, la maladie est principalement métabolique, avec une hépatomégalie et une hypoglycémie sévère à jeun. À l’âge adulte, la maladie métabolique devient moins importante et une faiblesse musculaire généralisée apparaît. À ce jour, il n’existe aucun traitement pour le GSDIII. Les patients suivent un régime alimentaire strict pour éviter les hypoglycémies récurrentes.

Démarré en 2020 en collaboration avec le groupe de Giuseppe Ronzitti à Généthon, ce programme a récemment été récompensé par une ANR JCJC, une subvention de la Fondation Maladies Rares et le soutien de l’Association Francophone des Glycogénoses. Mené par Lucile Hoch, ce programme vise à utiliser des cellules souches pluripotentes dérivées de patients pour comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la physiopathologie musculaire de la maladie et identifier un traitement pharmacologique efficace pour éliminer l’accumulation de glycogène dans les muscles.